Nata Sybille Pietzsch nel 1903 nei pressi della città tedesca di Dresda, era figlia dell’architetto Martin Pietzsch, che aveva aderito al Deutscher Werkbund (associazione di architetti, artigiani, industriali e docenti fondata a Monaco nel 1907 con l’obiettivo di “nobilitare il lavoro industriale”). Dopo un matrimonio fallito e qualche impiego nell’industria cinematografica, nel 1931 conosce a Berlino Làszlò Moholy-Nagy, uno dei docenti del Bauhaus tra il 1923 e il 1928. Ne acquisisce il cognome e trasforma il suo primo nome in Sibyl, dopo essere diventata la sua seconda moglie nel 1935 a Londra, città nella quale Làszlò si era trasferito avendo abbandonato la Germania nazista nel 1934.

Nel 1937 la coppia si stabilisce a Chicago e vi fonda il New Bauhaus, diventato successivamente Chicago School of Design. In qualità di assistente del marito, Sibyl si occupa di revisionarne i manoscritti, come quello del celebre Vision in Motion, e di gestire la scuola estiva dell’istituto. Dopo la morte di Làszlò, avvenuta nel 1946, pubblica Experiment in Totality (1950), una biografia del marito con la prefazione di Walter Gropius. Intraprende poi una carriera come storica dell’architettura che la porta a insegnare, tra il 1950 e il 1970, all’università della California a Berkeley, al Pratt Institute e alla Columbia University di New York.

Grazie ai quasi duecento articoli pubblicati e alle numerose conferenze tenute, Moholy-Nagy svolge un ruolo fondamentale nella crescente critica all’architettura del Movimento moderno. Nel 1957 pubblica Native Genius in Anonymous Architecture, testo nel quale guarda all'architettura vernacolare americana come a una risposta più adeguata, anche dal punto di vista ambientale, delle soluzioni fornite dai progetti di trasformazione urbana concepiti in serie secondo gli standard del Movimento moderno. Le sue critiche s’inseriscono nel crescente interesse per la dimensione urbana e civica della progettazione architettonica che ha in Jane Jacobs una figura di spicco. Memorabili sono le sue stroncature di progetti di rinnovamento urbano firmati da celebrità come Mies van der Rohe e Marcel Breuer.

Il suo interesse per il valore culturale dell’architettura la porta inoltre a interessarsi di ciò che avviene in America Latina: nel 1959 pubblica un articolo alquanto critico su Brasilia, frutto del progetto di Lucio Costa e Oscar Niemeyer seguaci delle idee di Le Corbusier, e nel 1964 una monografia sull’architetto venezuelano Carlos Raùl Villanueva.

Nel 1968, con la pubblicazione di Matrix of Man: An Illustrated History of Urban Environment, ragiona su cosa abbia reso le città l’origine della civiltà e sul ruolo avuto in questo processo dall’architettura. In questo libro Moholy-Nagy si sofferma sul ruolo del paesaggio, del clima, della tradizione, della cultura e delle forme che questi elementi assumono a livello locale. In questo contesto l’architettura definisce il rapporto tra edifici, strade e piazze che formano l’ambiente urbano.

Moholy-Nagy è stata una delle più autorevoli critiche delle idee del Movimento moderno trapiantate dall’Europa nel continente americano. Di lei il celebre architetto Paul Rudolph ricorda – dopo la sua scomparsa avvenuta nel 1971 – le critiche e i commenti che “potevano essere irritanti” a dispetto della loro positività, sottolineando anche il suo amore per l’insegnamento e l’entusiasmo per l’architettura come forma d’arte.

La sua mancanza di riverenza nei confronti di “mostri sacri” dell’architettura moderna viene celebrata dallo storico dell’architettura Reyner Banham che la annovera in quel gruppo di donne, composto da Jane Jacobs e da Ada Louise Huxtable, che “negli anni Cinquanta e Sessanta avevano continuamente tenuto sulla corda l’establishment architettonico degli Stati Uniti d’America”. L’importanza dei suoi scritti è testimoniata dall’essere stati pubblicati e tradotti in numerose riviste americane ed europee, come le italiane “Casabella”, il mensile fondato da Bruno Zevi “L’architettura. Cronache e storia” e “Controspazio”.