Margherita De Simone si laurea in Architettura a Palermo nel 1958, nel 1964-65 è assistente alla Cattedra di Elementi di Architettura e Rilievo dei Monumenti del professore Luigi Vagnetti, che considererà suo maestro, quindi di Gaspare de Fiore che gli subentra e con cui intraprende, negli anni accademici 1965-66 e 1966-67, una campagna di ricerche e rilevamento degli elementi architettonici sparsi nel centro storico della città, poi sfociata nella pubblicazione del Quaderno n.12 dell'Istituto omonimo, Studi per un catalogo del patrimonio artistico della città di Palermo. È l'avvio di un interesse per il patrimonio architettonico urbano e rurale della Sicilia che manterrà inalterato per tutto l'arco degli studi che intraprende da docente, con una spiccata predilezione per le testimonianze minori o sottovalutate da critica e storia sulle quali orienta tutti gli strumenti e i mezzi didattici e scientifici che le fornisce la Cattedra di Disegno e Rilievo. Il corpus teorico di lezioni e di esercitazioni pratiche che imposta da titolare, è difatti finalizzato a riscattare la disciplina del Disegno dell'Architettura, denominazione che prenderà dopo la separazione dal Rilievo, dalla posizione subalterna nella quale era relegata dalla prevalenza delle materie progettuali.

Il 1968 è l'anno di svolta della sua carriera: dopo aver pubblicato Manierismo architettonico nel cinquecento palermitano (ed. La Cartografica), pubblica per i tipi della Vitali e Ghianda di Genova, nella collana Documenti diretta da Vagnetti - il suo più convinto mentore - Ville palermitane del XVII e XVIII secolo, Profilo storico e rilievi, che le varrà di seguito la libera docenza e la cattedra di insegnamento.

A Margherita De Simone va il merito di avere intuito in anticipo come i tempi della decadenza e della distruzione delle aristocratiche ville barocche della villeggiatura, che punteggiavano gli agrumeti della Piana dei Colli e di Bagheria formando uno scenario di rara bellezza fra natura e architettura, fossero piombati loro addosso con l'adozione del Piano regolatore della città del 1962, che alla tutela e salvaguardia di questo patrimonio unico e irripetibile non riserva neppure un pensiero.

Sottolinea infatti Luigi Vagnetti nella presentazione che a nessuno prima era venuto in mente «…di organizzare una adeguata campagna di rilevamento, o, anche se si poneva il problema, subito si arrestava di fronte alla difficoltà e complessità delle operazioni necessarie per portarla a compimento in breve tempo», dando atto all'autrice di essersi accinta all'impresa con entusiasmo e costanza riuscendo a portarla a compimento «tra mille ostacoli e senza farsi scalfire dalle frecciate di scettica e sciocca incomprensione che hanno continuamente circondato la sua attività».

La ricerca fa aprire gli occhi alla distratta società palermitana, che in seguito avvia sporadici recuperi dei manufatti non ancora definitivamente compromessi dall'avanzare delle nuove espansioni edilizie, laureando Margherita De Simone studiosa di alto valore scientifico e impegno civile.

Nel 1981 prima donna in Italia a conquistare una carica di consolidata tradizione maschile, è eletta Preside della Facoltà di Architettura allora insediata nell'ex Convento della Martorana di via Maqueda, e la guida fino al 1990 quando la nuova sede nella Città universitaria di Parco d'Orléans, da lei fortemente voluta, apre i battenti alle attività didattiche seppure incompleta del complesso dei dipartimenti.

Nei primi anni Ottanta, Margherita De Simone e la collega Anna Maria Fundarò docente di Disegno Industriale sono le prime donne a conseguire il titolo di professore ordinario in Architettura. Con Anna Maria Fundarò e Gianni Pirrone, ordinario di Composizione architettonica, nell'anno accademico 1973-74 mette in atto l'esperienza didattica del “Corso diagonale” fra le tre discipline.

Nel 1985 si batte per l'istituzione del Dipartimento di Rappresentazione Conoscenza Figurazione Trasformazione dell'ambiente costruito/naturale, che fin dalla ridondante denominazione lascia trasparire la tenacia con cui Margherita insegue l'opportunità, offerta dal riordino universitario del 1982, di accorpare in un'unica struttura dipartimentale insegnamenti affini o riconducibili all'aria della Rappresentazione. La composizione richiede il coinvolgimento dell'Istituto di Disegno e Topografia della facoltà di Ingegneria, ma è sua la prima direzione che da subito indirizza all'affermazione del ruolo delle discipline afferenti e ad una maggiore visibilità dei contributi scientifici prodotti. Gli obiettivi, come scrive nella relazione di presentazione del progetto, sono quelli di «organizzare, promuovere e coordinare le attività di ricerca sulla Rappresentazione della conoscenza e dei processi di trasformazione dell'ambiente costruito e naturale, seguendo linee metodologiche che comprendono: letture critiche dell'ambiente tramite analisi e rilievo, elaborazione delle ipotesi di trasformazione dell'ambiente attraverso procedure semiologiche, analisi gestaltiche, studi sulla geometria ecc., indagini sulle ragioni teorico-culturali delle trasformazioni del territorio», da cui attiva una serie di ricerche riguardanti sia la «tradizione della storia dei luoghi» – culminate in alcune campagne di rilevamento di bagli e masserie punteggianti l'ex latifondo siciliano – sia le tipologie edilizie dei centri antichi e contemporanei e le analisi delle risorse paesaggistiche e dei valori ambientali del territorio, da cui discendono i “rivelamenti” dei linguaggi espressivi che connotano negli trenta-quaranta molti piccoli e grandi centri isolani. I risultati di quelle ricerche vanno ad animare i Seminari di Primavera che si svolgono dal 1983 al 1996, e gli atti poi raccolti nei volumi tematici della Collana di Pietra che crea allo scopo di non disperdere il lavoro della squadra di docenti e ricercatori che ha formato, allacciando contatti e relazioni scientifiche con istituzioni italiane e straniere, che rispondono con trasporto e ammirazione.

Con molte buone intuizioni e altrettanta tenacia, Margherita De Simone è riuscita dunque nell'azzardo di ritagliare per la disciplina uno spazio autonomo di elaborazione di pensieri originali e trasversali, che si proponevano di superare i limiti di una Rappresentazione mero strumento geometrico a servizio della Progettazione. Ad un tempo rigorosa e comprensiva, si adoperava per trasmettere ai suoi studenti i rudimenti del “fare architettura” attraverso la sua rappresentazione mediata da occhio, cervello e mano dotata di matita, come volevano allora le pratiche di osservazione e riproduzione del mondo sensibile. Il calepino, ovvero il taccuino degli schizzi, era difatti corredo obbligato di studenti e collaboratori che vi annotavano sopra i tratti del mondo che si allenavano a modificare, dopo aver appreso da lei come guardarlo con occhi nuovi, critici e consapevoli.

È stata sposata con Lucio Gargano, con cui ha avuto due figli, Leopoldo e Pierfrancesco.